我愛人類，但我討厭人。——埃德娜· 聖文森特· 米萊

撰文｜ 君子宿

編輯｜君子宿

本文主要內容均摘錄自《生命進化的躍升》，感興趣的建議讀原書。我按照標題核心，重新排序瞭書中的觀點和內容。

1、有關死亡的神話故事

在所有怪誕的死亡形式中，最具悲劇性、最能讓我們產生共鳴的，大概就是特洛伊人提托諾斯的故事瞭。他的女神愛人祈求天神宙斯賜給他不死之身，但是忘記要求青春不老。荷馬這樣說道“所有令人難以忍受的衰老特征全壓在他身上”，讓他隻能永不停歇地喃喃胡言。詩人丁尼生則想象他低頭凝視“那些快樂可逝者幸福滿溢的傢園，以及那些快樂已逝者綠草如茵的墳頭”。

在這種種死亡形式中有一種張力，這張力的一邊是猝死，在某些動物體內預先計劃好；另一邊是永無止境的衰老，因年老被遺棄必須獨自面對不存在的死亡，如提托諾斯。而這正是我們今天所面臨的情況，因為各種醫學發展雖延長瞭我們的生命，卻沒有延長我們的健康。現代醫療之神每延長一年的壽命，卻隻能享有少數幾個月的健康，然後逐漸衰退終結。就像提托諾斯一樣，到頭來我們反而祈求慈悲之死。死亡看起來或許像殘酷的笑話，但是衰老卻更讓人傷悲。

誠然，死板的物理定律並不容許青春永駐，正如它不允許永不停歇地運動一般，但進化的靈活性卻令人驚訝，它傾向於壽命越長，青春的時間也越長，以避免如提托諾斯一般。這種例子在動物界中不勝枚舉，它們的生命無痛地延長，也就是說，在健康的情況下壽命可以延長2倍、3倍甚至4倍。最讓人驚訝的一個例子，就是加州內華達山脈湖泊中引進的溪鱒瞭。山脈湖泊的水又冷又貧乏，而這些魚的壽命在這裡延長瞭4倍，從原本將近6年延長到24年以上，而它們付出的唯一比較明顯的“代價”是性成熟得比較晚。同樣的現象也發生在哺乳類動物身上，比如負鼠。當它們在島上被隔離，免受獵食者侵害幾千年後，壽命延長瞭將近一倍，衰老的速度則減緩瞭一半。人類也是一樣，在過去數百萬年間人類的最長壽命也增加瞭兩倍，而似乎沒有付出什麼代價。從進化的觀點來看，提托諾斯應該隻是個神話而已。

2、死亡的原因到底是什麼

人類尋求永生的歷史已經有好幾千年瞭，卻總是徒勞無功。雖然衛生與醫療的進步讓我們的平均壽命延長不少，但是我們的最長壽命差不多就是120歲，盡管經過無數的努力，始終沒有什麼改變。在人類有記錄的時代起始之時，烏魯克國王吉爾伽美什就為追求永生，尋找一種傳說中的草藥，經過一番冒險之後終於尋得，卻又不幸從他指縫間溜脫，一如其他神話的結局。自古以來同樣的故事總是一直重演，長生不老藥、聖杯、獨角獸角磨成的粉末、哲人石、酸奶、褪黑素，所有東西都曾被說可以延長生命，但沒有一樣是真的。

大群細菌並不是單純地死掉瞭，它們是用很復雜的方式把自己殺死瞭。每一隻藍細菌體內都帶有一套死亡程序，這是一套古老的酶系統，和我們細胞裡的極為相似，用途也都是從內部分解細胞。細菌從內部分解自己!這實在是太反直覺瞭，所以科學傢一直試圖去忽略它，但是現在明擺的證據讓我們無法再對它視而不見。事實上，細菌是“故意”死掉的，而根據美國羅格斯大學的分子生物學傢保羅·法爾科夫斯基與凱伊·比德爾的研究，從遺傳學的證據來看，細菌的這一行為已經持續瞭30億年。為什麼？

事情就是這樣。如果細胞不能把握好生與死之間的平衡，那個體就會像泛濫或幹涸的河流一樣不穩定。如果調整細胞的死亡設定，讓細胞很不容易死，那就會產生不斷生長的癌細胞。但是如果讓細胞很容易死，則會造成迅速枯萎。“癌癥”和“退化”其實是一體兩面，這兩者都會侵蝕多細胞生物的生命。但是構造簡單的水螅卻可以永遠維持兩者平衡，而人類也可以維持相同的體重與體形長達數十年，其間每天可以替換數十億個細胞。隻有當我們變老時才會失去這種平衡，而神奇的是，那時我們將同時承受一體的兩面，癌癥和退行性疾病共存，都是年老逃不掉的命運。所以個體為什麼會衰老和死亡？

彼得·梅達沃首先提出瞭一個達爾文主義式的解答，這是他在1953年於英國倫敦大學學院的就職演說中提出的。梅達沃說，所有的生物就算不考慮不考慮衰老，也存在統計上的死亡概率，不管是被公交車撞到，被天上掉下來的石頭砸到，被老虎吃掉，或者生病死掉。就算你是不老之身，也不太可能永遠不死。因此，那些在生命早年專註於利用資源繁殖的個體，從統計上來說，比較容易留下較多的後代，而那些生活步調過於緩慢的個體則比較難。比如說有一個生物每500年才有一次繁殖期，但是它很不幸地在450歲時死去，此時後悔也來不及瞭。越早開始性行為，比起那些懶骨頭親戚們來說，越容易留下較多的後代，而這些後代們也都會遺傳到“性早啟”基因。這裡就是問題所在。

根據梅達沃的理論，每一個個體都有統計上的可能壽命長度，隨著個體的體形、新陳代謝速率、天敵、自身的物理結構(像有沒有長翅膀)而有所不同。假設說統計上的平均壽命是20歲，那麼在這個周期結束以前完成生殖任務的個體，會比沒有辦法完成任務的個體留下較多的後代。早做打算打算的基因會比那些沒有打算的表現更好。根據梅達沃的說法，在我們統計壽命結束後才造成心臟病的基因，就會被留存在基因組裡。以人類為例，如果沒有人能活到150歲，那麼自然進化就不可能剔除一個要到150歲才會造成阿爾茨海默病的基因。以前很少人能活到70歲以上，因此在70歲才引起阿爾茨海默病的基因就成瞭漏網之魚，沒有被篩選掉。因此梅達沃認為，老年會衰退的原因，就是因為那些基因在我們統計上死瞭之後還繼續運作——那些沒有數千也有數百個該死的基因，仍在持續運作，超越瞭自然進化的控制。隻有人類需要承受提托諾斯的命運，因為隻有人類利用人工的方法排除瞭許多統計上的死亡原因，比如獵食者或許多致命性的疾病，延長瞭壽命。是我們把那些基因從墳墓中挖出，因此現在換成它們追著我們，至死方休。

近代醫學對於衰老相關疾病的看法與梅達沃對於衰老基因在進化上的看法十分契合。影響我們疾病體質的基因有數百個，所以我們每個人都有自己的疾病譜和個人特定的基因墳墓。而它們的影響，又隨著我們生活方式的不同或基因的不同或惡化或改善。但是這種關於衰老的看法存在兩個大問題。第一個問題關乎我前面提到的所有內容。我正在談的都是疾病，是衰老的癥狀，而不是導致衰老的潛在原因。這些基因都和特定疾病有關，可是沒有一個會導致衰老。還是有人可以可以活到120歲而完全不受任何疾病之苦，但是最後無論如何都會變老死去。現代醫學有一種傾向，視衰老相關疾病為“病態的”(因此是“可治療的”)，而視衰老為一種“常態”而非疾病，因此是“不可治療的”。我們不情願將衰老指認為一種疾病，這種心態是可以理解的，但是這種看法無助於現實。因為它試圖把衰老和衰老相關疾病分開，而這正是我與梅達沃觀念上的差異。他解釋的是基因在這些衰老相關疾病中所扮演的角色，而非衰老背後的原因。

3、不朽的代價

1988年加州大學歐文分校的大衛·弗萊德曼與湯姆·約翰遜發現瞭第一個可以延長線蟲壽命的基因突變，這個發現震驚瞭許多人，同時顯示出疾病和衰老差異巨大。該基因的突變可以將線蟲壽命延長一倍，從22天延長到46天，因此被命名為“衰老一號”(age-1)。在隨後的幾年間，科學傢又在線蟲體內找到許多類似效果的突變，並且將這些發現應用到其他生物身上，包括酵母菌、果蠅、小鼠等。一時之間這個領域像20世紀70年代量子力學的全盛時期，突然有一堆五花八門的延壽突變冒出，集結成冊。漸漸地，科學傢從這些突變裡面觀察出一種模式。不管是在酵母菌、果蠅還是小鼠身上，所有這些基因編碼的都是相同生物化學反應的蛋白質。換句話說，從真菌到哺乳類動物體內，都使用同一套遺傳下來的機制控制壽命長短。這些基因的突變不隻可以延長壽命，還可以延緩甚至避免衰老相關疾病。不像可憐的提托諾斯，隻增加壽命的長度卻沒有增加健康的長度。

疾病和壽命之間的關聯其實並不令人驚訝，畢竟幾乎所有的哺乳類動物都會受到類似的衰老相關疾病侵害，比如糖尿病、中風、心臟病、失明、失智等。但是一隻大鼠會在大約3歲的時候得癌癥死去，人類卻要到60或70歲才開始受到類似疾病的折磨。顯然所謂的遺傳性疾病和高齡有關，和活瞭多久無關。這些延壽突變真正讓人驚訝的地方，在於整套系統的靈活性。隻要在一個基因上面發生一個突變，就足以延長一倍壽命，同時又讓高齡疾病“暫停”發作。

這些發現對人類的重要性更是無須贅述。它代表瞭所有衰老相關疾病，不管是癌癥、心臟病還是阿爾茨海默病，都可以通過簡單的置換一條生物化學反應過程來延緩甚至避免。這樣的結論真的是十分驚人，同時也指出一條明路，如果能使用一種萬靈丹“治好”衰老以及所有衰老引起的疾病，應該比治好任何一位已經“老瞭”的人身上所發作的任何一種相關疾病——比如阿爾茨海默病——要容易得多。這也是我認為梅達沃對於衰老的解釋有錯的第二個原因。我們並沒有被自己獨特的基因墳墓所毀滅，如果我們能從一開始就避免衰老的話，就可以繞過這座基因墳墓。導致衰老相關疾病的是生物年齡，而不是過瞭多少時間。若能治好衰老，我們就可以就可以治好高齡疾病——同時治好兩者。這些遺傳學研究給我們上的寶貴一課就是衰老是可以治好的。

找到控制壽命長短的生物化學反應，引發瞭幾個重要問題。首先這可能表示，壽命長短已經寫在基因裡由基因決定，衰老和死亡都已經預設好，據推測，這對族群全體有益，就像魏斯曼最早的觀點。可惜這種觀點是錯的。如果單一突變就可以讓壽命延長一倍，那為什麼我們沒有看到有動物作弊？沒有看到很多動物為瞭自身的利益退出這套系統？理由很簡單，如果沒有動物作弊，那必定是因為作弊會受到懲罰，而且嚴厲到足以抵消長壽帶來的好處。如果是這樣那我們或許會想說，還是留著衰老相關疾病好瞭。

有一件十分奇怪的事情就是，所有發生在延壽基因上面的突變(這些基因統稱為衰老基因)，都會延長壽命而非縮短壽命，就是說預設壽命永遠是較短的壽命。如果我們去看這些衰老基因所控制的生物化學反應，就會發現它們所控制的其實和衰老一點關系也沒有，而是和性成熟有關。要讓動物生長發育到性成熟的階段需要耗費可觀的資源和能量，而如果這些東西都暫時不可得，那就先制止生長，靜待時機成熟。也就是說，生物要能監視環境的豐饒程度，然後將這些信息轉換成一種生物化學貨幣，告訴細胞：“這裡有很多食物，現在是準備繁殖的好時機，準備好性生活吧!”

預示環境豐饒的生物化學信號就是胰島素，以及一大傢族的長效(效果可達數周甚至數月之久)相關激素，其中最有名的就是類胰島素生長因子，當然它們的名稱對我們並不重要。僅在線蟲體內就有39種和胰島素有關的激素。當環境中食物充足時，胰島素就會立即工作，安排一定程度的發育變化，加速為性做準備。而當食物短缺的時候，這條反應路徑就會安靜下來，而性的發育也因此延遲。不過安靜並不代表沒有任何事情發生，會有另外一套傳感器探測到信號消失，而讓生命先暫停一下。它的意思就是：等待!等更好的時機，然後再準備有性生殖。與此同時，身體可以長久地保持當下狀態。

早在20世紀70年代，英國的老年學傢湯姆·柯克伍德就主張生命必須在性與長壽之間取舍，這遠早於任何衰老基因的發現。因為能量是有限的，而每一件事情都有一定的代價，柯克伍德基於這種經濟效益的原則，準確地構想出生物會面臨這種“抉擇”。維持身體狀態的能量多瞭，給“性成熟”的能量就少瞭，而如果某個生物每次都把全部能量分給兩者之一，那它就不如能適當分配資源的生物那樣高效。最極端的例子就是那些一生隻繁殖一次的生物，比如太平洋鮭魚從不照顧自己的後代。現在科學傢不傾向使用默認的死亡程序來解釋它們悲劇性的命運，而認為這是因為它們把資源一下子全部投資給瞭終生事業，也就是傳宗接代上。[5]它們會在幾天之內就變得支離破碎，因為它們傾註瞭百分之百的資源在有性生殖上，抽走瞭所有用來維持身體機能所需的能量。那些會利用不同機會多次繁殖的動物就會給性分配少一點資源，多花一點資源來維持身體機能。而那些會大量投資養育下一代好幾年甚至更多的動物包括人類，則會再調整一下這種平衡。不管如何，生命都要面臨類似的抉擇，而對動物來說，這種平衡多半由胰島素類激素控制。

衰老基因的突變會造成類似信號消失，它會阻斷豐饒的信號，取而代之的是喚醒維持身體機能的基因。即使食物充足，突變的衰老基因也無法反應。但這會產生許多意外的反效果，第一個就是它們對胰島素帶來的警報會產生抵抗力。這讓人意外是因為在人類身上對胰島素產生抗性並不會帶來長壽，反而會造成成年型糖尿病。問題可能在於我們總是過度進食，如果突變從生理上把我們設定為更容易積存能量的狀態，結果就會導致變胖、患上糖尿病然後早逝。第二個讓人意外的反效果則是，我們不但不會長壽，還要接受長壽帶來的損失，也就是延緩有性生殖。外在表現就是不孕，怪不得糖尿病會和不孕癥有關，因為造成糖尿病與不孕癥的是同一類激素。隻有我們大部分時間都處於饑餓狀態，才可能通過阻斷胰島素信號來延長壽命，而且潛在的代價是沒有子嗣。

上述這件事我們已經知道好幾十年瞭，這也是第三個讓人意外的事情。雖然我們未必喜歡，然而從20世紀20年代以來我們就知道，適度的節食有助於延長壽命，稱為“熱量限制”。實驗證明，如果喂給大鼠營養均衡但熱量比正常飼料少40%的特殊飼料，它們會活得比吃正常飼料的同胎大鼠要長，壽命長瞭約一半，同時在老年的時候，也更不容易生病。和前面提到的一樣，它們罹患衰老相關疾病的時間會被無限期延緩，甚至根本就不發病。至於熱量限制在人類身上會不會引起一樣的效應，科學傢並不確定，不過許多跡象都顯示有可能發生，隻是也許改變幅度沒有大鼠那樣明顯，生物化學研究的結果指出，會在大鼠身上發生的改變，多半也會在我們身上發生。然而盡管我們已經知道熱量限制的效果好幾十年瞭，卻仍不知它的機制為何，為什麼它會有效，或在人身上有什麼效果。

不過，我們可以看看另外一個更精巧的版本，很有可能是正確的，雖然還有很多細節需要好好整理。第一件同時也是最重要的一件事就是，幾乎在所有物種身上，壽命長短都和自由基漏出速率有關。自由基漏出得越快，動物壽命越短。簡單來說，自由基泄漏的速率和新陳代謝速率，也就是細胞的氧氣消耗速率有關。小型動物的新陳代謝速率高，它們的每個細胞都竭盡所能地消耗氧氣，心跳就算在休息時也可以達到每分鐘100多下。伴隨著快速的呼吸速度，它們的自由基泄漏速率也很高，而壽命則十分短暫。相反，大型動物新陳代謝速率、心跳速率與自由基泄漏速度都較低，也活得比較久。

而和自由基泄漏程度有關的不隻是壽命長短，還有健康長短。我們前面已經說過衰老性疾病的發生與絕對時間過瞭多久無關，而和生物年齡有關。比如大鼠會和人類得一樣的病，但大鼠會在幾年之內就發病，人類則要等到好幾十年以後才會。相同的基因突變會在兩者身上造成一模一樣的退行性疾病，但是大鼠和人類發病的時間卻永遠不一樣。梅達沃認為與衰老有關的異常基因——也是現代醫學主要的研究對象，應該被衰老細胞內的“某種狀態”所啟動。英國愛丁堡大學的生物學傢阿蘭·萊特與他的團隊，曾經指出“某種狀態”就和自由基泄漏速率有關。如果自由基泄漏得快，那麼退行性疾病發生得就快；如果泄漏得慢，那發病時間就被延緩，甚至完全不會發病。以鳥類為例，它們幾乎不會得任何哺乳類動物會得的衰老相關疾病(當然，蝙蝠一樣也是例外)。因此合理的假設應該是，自由基泄漏會慢慢地改變細胞的狀態讓它們“變老”，而這樣的狀態就會讓老年才表現的基因壞處開始顯現。

自由基是如何在衰老的過程中改變細胞狀態的？我們幾乎可以確定是因為啟動瞭某些意外的信息。在年輕的時候自由基信號可以優化我們的健康狀況，但是在年老的時可能產生害處(如同威廉姆斯所主張的拮抗多效性)。隨著細胞裡的線粒體群越用越舊，開始破洞，自由基的漏出量也慢慢增高，增量或許很小但是最後總會達到啟動火災警報器的閾值，並且會一直持續增加。這時會有數百個基因被啟動，隻為瞭讓細胞維持正常狀態，結果最後仍是徒勞無功，反而引發瞭極為輕微的慢性發炎反應，這正是許多老年疾病的特征。[10]輕微而持續的發炎反應會改變許多其他蛋白質與基因的性質，讓細胞處在更大的壓力下。我認為正是這種“原發炎”的狀態，啟動瞭如ApoE4之類的老年表現基因的負面作用。面對這種情況細胞隻有兩條路，或者妥善處理這種慢性的壓力狀態，或者束手無策。不同種類的細胞處理能力不一樣，這和它們本來做的“工作”有很大的關系。關於這方面的研究，我看過做得最好的是英國倫敦大學學院的藥理學先驅孟卡達。他曾指出神經元與它們的輔助細胞——星狀細胞，會走向完全不同的命運。神經元很依賴線粒體，如果它們無法從線粒體獲得足夠的能量，那細胞裡的死亡裝備就會啟動，將自己安安靜靜地消滅殆盡。阿爾茨海默病人早期癥狀開始顯現時，大腦可能已經萎縮瞭將近四分之一。而星狀細胞就算沒有線粒體也可以活得十分快樂。它們可以改變能量供應來源(稱為糖解轉換)，來抵抗默認死亡程序。這兩種極端的細胞命運或可以解釋，為何退行性疾病和癌癥會在老年同時發生。如果細胞沒有辦法轉用替代能量，那它們就會死亡，結果就是組織和器官退化縮小，賦予其他幸存下來的細胞更多的責任與工作。相反，如果細胞能夠轉用替代能量就可以逃避死亡。但是因為不斷受到發炎反應的刺激，它們會在增殖的同時快速累積突變，最後終於掙脫正常細胞周期的枷鎖。如此，它們就會變形成為癌細胞。這樣說來，神經元幾乎不會變成癌細胞就毫不奇怪瞭，事實上也是如此，神經元變成癌細胞的情況十分罕見，星狀細胞則比較常見。

從這個觀點來看，我們或許可以解釋，為何早開始進行熱量限制(比如在中年時開始，早於線粒體開始衰老破洞前)可以保護我們免受衰老相關疾病的影響。因為熱量限制可以降低線粒體泄漏、增加線粒體的數量、強化線粒體膜，使其免受傷害。熱量限制好像將生命時鐘“重設”回年輕狀態。它可以終止好幾百個發炎基因，讓基因回到它們年輕時代的化學環境中，並且強化細胞抵抗程序性死亡的能力。綜合上述，這一過程可以同時抑制癌癥以及其他退行性疾病，並且減緩衰老的過程。雖然可能還有很多其他因子參與其中(比如直接抑制免疫系統或抑制TOR的功能)，但是基本上熱量限制最大的好處，可以概括為降低自由基泄漏。熱量限制讓我們的生理趨近於鳥類。

但是死亡和疾病都非偶然。它們都帶有某些進化意義，而我們應該可以利用這些意義來治療自己。死亡是進化出的，疾病也是進化出的，它們是因為某些實用的意義而進化出的。從廣義的角度來看，衰老的靈活性很大，它是一個為瞭配合其他參數如性成熟設定出的參數，這些參數全都寫在生命之書上。企圖篡改它們會受到懲罰，但是這些懲罰差異很大，並且至少在某些例子裡懲罰可以輕微到忽略不計。理論上，對某些特定生物化學反應途徑做些細微的改變，可以讓我們活得更久更健康。我還可以說得更武斷一點，根據進化理論，我們應該可以隻用一個完美無缺的萬靈丹來根除所有的老年病。抗衰老藥丸絕非神話。

我的預感是，延長健康要比延長壽命來得容易一些。如果我們能夠發明一種抗衰老藥丸，可以造成類似熱量限制的效果，又同時避開其他的缺點，那一定可以大幅提高社會上的健康狀況，並且將會見到更多健康的百歲老人，就像那些帶有變異線粒體的幸運的日本老人。但我懷疑我們能讓任何人活到1000歲，或者是活到200歲。若把這當作一項任務的話，挑戰會困難很多。

事實上，我們可能永遠也無法永生，而很多人恐怕也未必想要永生。這裡的問題早在第一個菌落形成的時候就隱含在其中，也就是我們生殖細胞與體細胞之間的區別。一旦細胞開始分化，可被拋棄的體細胞就供生殖細胞驅使。細胞分工越細，對整個個體來說就越有利，因而也對每一個生殖細胞越有利。在所有細胞中分工最專一的莫過於神經元瞭，和其他庸俗的細胞不同之處在於，神經元基本上是不可取代的，每一個細胞都根據不同個體的獨特經驗，產生約1萬個突觸連接。這樣看來我們的大腦基本上是不可替換的。通常當神經元死去的時候，不會有一群幹細胞預備好來替換它。而如果有一天我們真能制造出一群神經幹細胞，那所要面臨的抉擇將是：是否要替換掉自己過去的經驗。如此一來，永生的代價是犧牲人性。