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概述化學藥物中最常見的優選分子砌塊

分子砌塊 (building blocks, BB) 是特定結構的小型化合物,即可作為中央骨架也可作為周邊R基團堆砌成為完整的活性藥物分子。本文盡可能歸類總結瞭藥物化學傢數十年來總結的優選分子砌塊,並附上對應結構上市藥物的成功例子。熟悉瞭這些最常見的砌塊之後,再去對比上市藥物,讀者可以發現基本就是這些砌塊的排列組合,也就是藥物化學傢眼中的類藥性 (計算得到的QED與人的體驗不總是吻合)。CADD或AIDD科學傢,在化學信息學數據庫建設和分子生成算法開發的應用時,可以參考收錄和輸出的化學結構是否符合藥物化學傢的成功經驗認知。

砌塊特點總結

· 藥物化學中,芳香體系下的N原子具有重要意義,結構改造時,加入一個或數個N原子,並排列組合其位置是最常見的化合物優化手段,帶來活性的提升;

· 非芳香環體系中,一般是飽和環體系,鮮見不飽和鍵;

· 環的大小一般在3-7個重原子之間 (除瞭橋環),極少情況下會有跨越10個以上重原子的大環化合物,環上常用重原子依據頻率排列為 C > N > O > S;

· 與靶點口袋契合良好的剛性環體系,適宜作為藥物的骨架,否則構象變化消耗的額外能量會降低藥物活性;

· 單環、並環、橋環、螺環是四種最常見的環體系,前兩者以芳香體系為主,後兩者以飽和非芳香體系為主,偶爾也會有更大三元並環,但一般在藥物化學探索初期不常見,更多見於專利破解的場合;

砌塊一圖總結

一圖匯總優選分子砌塊,單環以上的體系由於組合的多樣性,僅簡化表示其中一種,更多細節見後面章節。

一、非環類砌塊

1.1 炔烴 (alkynes)

炔是非極性的剛性砌塊,在上市藥物中出現次數不少,但仍然是個警示結構(structure alert),有增加代謝風險的可能,需謹慎應用。既可以作為分子末端基團,也可以作為中間的連接子(spacer)。

Terbinafine, 1991年Novartis開發的一種抗真菌劑Sustiva (efavirenz),1998年BMS/Merck開發的抗艾滋藥物

二、環類砌塊

2.1 單環類

2.1.1 環丁烷 (Cyclobutane)

相比於更大的飽和環,環丁烷相對剛性,兩端翹起約30°,在藥物分子中應用廣泛。

Carboplatin (paraplatin), BMS於1989年開發的抗癌藥物Apatulamide (Erleada), Janssen於2018年開發的androgen receptor拮抗劑

2.1.2 氮雜環丁烷(Azetidine)

氮雜環丁烷的穩定性和剛性都不錯,帶有的N原子也可以調節分子整體性質,改變活性或者ADME等性質。

Azelnidipine (CalBlock),Daiichi-Sankyo於1989年開發的鈣離子通道阻滯劑Cobimetinib(Cotelic), Genentech於2015年開發的MEK1/2抑制劑

2.1.3 環己烷 (Cyclohexane)

環己烷是叔丁基和苯環的生物電子等排體,體積位於兩者之間,相比於平整的苯環有一定的空間突起,根據靶點蛋白空間結構可酌情使用。不僅很多天然產物裡即帶有環己烷,非常多的合成藥物裡也含有該基團。

叔丁基、環己烷與苯環Nateglinide (Starlix), Novartis於2000年開發的降血糖藥Esketamine (sparavato), Janssen於2019年開發的非競爭性NMDA受體拮抗劑

2.1.4 環戊烷(cyclopentane)

環戊烷可作為一個疏水基團組件,與疏水口袋相互作用,其構象為信封狀。類固醇藥物基本都含有環戊烷。

Glecaprevir, Abbvie於2017年開發的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑Palbociclib (Ibrance), Pfizer於2015年開發的CDK4/6抑制劑

2.1.5 環丙烷 (cyclopropane)

環丙烷的碳原子都是sp3雜化,但同時由於環張力,其軌道更類似於sp2雜化,有人將其稱為胖的雙鍵(fat double bonds)。相比於其性質與大小類似的基團,如甲基、乙基、丙基,環丙烷更能抵抗CYP450的氧化代謝。帶有環丙烷的藥物分子多達數十種。

Erfavirenz(Sustiva), BMS與Merck於1998年開發的反轉錄抑制劑Prasugrel(Effient),第一三共與Lilly於2009年開發的P2Y12抑制劑

2.1.6 惡丁烷(Oxetane)

也稱為1,3環氧丙烷,作為二甲基和其他短烷烴的生物電子等排體,其環形結構能提供更好的代謝穩定性,由於其帶有吸電子基團,能一定程度上減少臨近N原子上的堿性。改善化合物整體的溶解度,減少親脂性。帶有惡丁烷的藥物,目前大部分還在臨床實驗階段中。

paclitaxel (Taxol), BMS 於1993年開發的腫瘤微管抑制劑

2.1.7 哌啶(piperidine)

哌啶在藥物結構中非常常見,著名的芬太尼即含有該結構。哌啶又被稱為魔環(enchanted ring), 類似與其他含氮結構,N原子在質子化狀態下能提升溶解度和提供靶點作用力,不帶電荷時,又能促進藥物的細胞跨膜。

Fentanyl(Duragesic), Jassen 於1959年開發的鎮痛藥物

Pgp (permeability glycoprotein)是最主要的阻礙藥物細胞吸收的外排蛋白,在腫瘤細胞中常過表達而帶來抗藥性,一半以上的上市藥物都是Pgp的底物會被細胞外排。一種解決Pgp的策略是調節藥物的LogP來減少分子進入磷脂雙分子層的量,以防止在磷脂層中和Pgp的結合外排。哌啶橋環被成功應用於此類案例上。

2.1.8 哌嗪 (pyrazine)

哌嗪是帶有兩個氮原子的芳香環,和苯環同樣是一個平面構象,不過相對於苯的C-C鍵(140pm,120°),哌嗪的C-N鍵長與鍵角都更小(133.9pm,116.3°)。由於π鍵的存在,哌嗪整體呈現缺電子的狀態,為弱堿性(pKa1=0.65, pKa2=5.78)。目前大約有8中上市藥物帶有哌嗪結構。

Glipzide (Glucotrol), Pfizer於1984年開發的抗糖尿病藥物

2.1.9 吡唑(pyrazole)

相比於六元哌嗪,吡唑少瞭一個碳原子,比五元的吡咯環多瞭一個氮原子。吡唑的兩個氮原子一個帶有氫,另一個沒有。帶有氫的NH部分,其性質類似於吡咯,不帶氫的N部分,性質類似於哌嗪。這兩個不同的氮原子可以在自然狀態下形成兩種互變異構體,計算的時候需要同時考慮。吡唑的pKa為2.5,相比於咪唑(pKa 7.1)堿性更弱,通常在N原子鄰位有另一個雜原子總會降低整體的堿性。不過吡唑堿性雖弱,但也能被通常的無機酸質子化。

這裡一次性比較一下不同芳香雜環的體系芳香性對比。

芳香雜環的芳香性指數、中文、英文名

2.1.10 噠嗪 (pyridazine)

含有噠嗪的上市藥物並不多,因此是否算是優選砌塊有爭議。噠嗪的兩個N原子非常靠近,提升瞭整體的極性,因此可以提升化合物的水溶性,同時帶有的N也是氫鍵作用的潛在來源。

Relugolix (Relumina),武田制藥於2019年開發的GnRH受體拮抗劑,用於治療子宮肌瘤

2.1.11 四氫吡咯 (Pyrrolidine)

四氫吡咯是天然氨基酸脯氨酸(proline)的母核,環上的N帶來潛在作用力,同時整體能促進水溶性的提升。

脯氨酸四氫吡咯Captopril (Capoten),BMS於1980年開發的ACE抑制劑

2.1.12 四氫吡喃 (Tetrahydropyran)

四氫吡喃可以被認為是一個構象收到限制的乙醚,熵更低,也可以被看作是環己烷的生物電子等排體,隻是脂溶性更低。一般來說,適當降低脂溶性可以改善藥物的ADMET性質。環上帶有的O原子亦可作為氫鍵受體。

Empagliflozin (Jardiance) 勃林格殷格翰於2014年開發的SGLT2抑制劑,用於治療2型糖尿病

2.1.13 三氟甲基吡啶 (trifluoromethylpyridine)

三氟甲基吡啶體系的特殊之處在於其能與臨近的雜原子例如氧或者氮原子,產生非共價作用力。相比於更常見的鹵鍵π-hole作用力(+ 138 kJ/mol),三氟甲基上的C原子能與臨近雜原子產生σ-hole作用力(+ 71 kJ/mol),該作用力源於三個氟原子的吸電子效應,讓中央的碳原子呈現正電荷性質。

Tipranavir (Aptivus), Upjohn公司於2005年開發的抗HIV藥物

2.2 並環類

並環體系常作為藥物骨架得到大量應用,可進一步分為芳香類和非芳香環系,是否含有雜原子的雜環,該小結總結藥物分子中最常用的環體系

2.2.1 氮雜吲哚 (azaindole)

亦可稱為吡咯吡啶(Pyrrolopyridine),是吲哚(indole)和嘌呤(purine)的生物電子等排體 (bioisostere), 其中吡啶上的N原子可在環上遊走形成多種不同位點的亞型。在自然界中少見,但在藥物化學中得到瞭極為廣泛的應用,引入的N雜原子提供瞭新的靶點作用可能性,N的遊走進一步提供瞭微調性質的潛力。 在激酶領域取得瞭很多成功應用。

Vemurafenib(Zelboraf), Roche於2011年開發的BRAF抑制劑Venetoclax (Venclexta) , Abbvie於2016年開發的Bcl-2抑制劑

2.2.2 雙環吡啶(bicyclic pyridine with ring-junction N)

根據五元環N原子位置不同的3種雙環吡啶

結構上和氮雜吲哚有些類似,但是五元環的N原子上沒有H原子。市場上至少有4種藥物含有該類結構。

Olprinone (Coretec), Eisai於1996年開發的PDE3抑制劑

2.2.3 脫氮嘌呤(deazapurine)

相比於4個N的嘌呤脫去瞭一個N,並根據脫氮位置的不同,分為1、3、7、9位脫氮嘌呤四種亞型。作為嘌呤的生物電子等排體,微調藥物的整體性質。

Ricociclib (Kisqali), Norvatis於2017年開發的CDK4/6抑制劑 Pemetrexed (Alimta),Lilly於2004年開發的葉酸類似物代謝抑制劑

2.2.4 呋喃吡啶 (Furopyridine)

顧名思義是呋喃與吡啶的並環,屬於苯並呋喃的生物電子等排體,也可以稱為氮雜苯並呋喃,根據吡啶環上N原子的位置不同有4種亞型。相比於改造前的苯環,多出來的N原子提供瞭更多的作用力可能性,略微降低瞭體系親脂性,會影響藥物分子的溶解度與透膜性能。

遺憾的是,並沒有呋喃吡啶的藥物成功上市,有文獻指出過去數十年對於該結構的合成方法未有較好的解決方案,認為是難以合成導致的探索不足,光其結構本身而論,從藥物化學傢角度來看是非常優秀的砌塊。

2.2.5 吲唑 (indazole)

根據吡唑環上氫原子的位置有兩種同分異構體,屬於吲哚的生物電子等排體,但與吲哚不同的是,吲唑多出一個N原子作為氫鍵受體,提供潛在的靶點結合力,其同時也是苯酚的生物電子等排體,不過代謝上更為穩定,吲唑砌塊已被證明在激酶抑制劑中的廣泛應用。

Axitinib (Inlyta)Pfizer於2012年開發的VEGF和PDFGR抑制劑

2.2.6 吲哚 (indole)

吲哚是最常見的砌塊之一,其所帶的NH基團帶來瞭一定的酸性(pka ~17)並保持瞭整體的芳香性,作為氫鍵供體提供潛在作用力。 整體的芳香體系,也可以帶來稍弱一些的π-π stacking和 陽離子π鍵的作用。人體不少內源性的化學物質,例如作用於神經系統的5-HT(5羥色胺)也含有吲哚結構。

Indomethacin (Indocin), Merck於1964年開發的非甾體類解熱鎮痛消炎藥

2.3 橋環類

橋環在藥物設計時,可作為常見芳香環、飽和環系的替代物,調節各種理化性質,並且繞開專利的保護,相對較新未有太多上市藥物,潛力可觀。

2.3.1 雙環戊烷(bicyclopentyl, BCP)

近年來,藥物學傢發現雙環[1.1.1]戊烷(BCP)化合物備受關註。作為苯環的生物電子等排體,BCP單元引入到藥物分子中,可以有效提高其脂溶性,細胞膜穿透性和藥物代謝穩定性 。作為苯環(2.79 A)的生物電子等排體,BCP對角線距離僅為苯環的65%(1.85 A),基於結構的藥物設計(SBDD)時,在3D空間構型上有獨特的優勢,其他類似的生物電子等排體對角線距離都更大。

去掉兩端甲基部分為純BCP

暫時未有上市的BCP結構藥物,但文獻已經報道多種對現有苯環進行BCP替換後,提升瞭口服生物利用度以及溶解度的例子。

將Darapladib,LpPLA2抑制劑的BCP改造,引用自ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1, 43–48

2.3.2 雙環辛烷(bicyclo octane, BCO)

同樣作為苯環的生物電子等排體,BCO的性質相比於BCP更加靠近苯環,對角線距離2.6 A非常接近苯環的2.79 A。在藥物結構種應用時可以避開芳香環過多帶來的水溶性不佳,親脂性、血漿蛋白結合、CYP450抑制過高的問題,略微降低hERG毒性問題。

2.3.3 雙環己烷 (bicyclo hextane, BCH)

雙環己烷是環己烷的生物電子等排體,相比於椅狀的環己烷構象,雙環己烷由於剛性更強,實際呈一種兩端翹起的構象。

雙環己烷雙環己烷構象示意Drospirenone, Schering AG 2000年開發上市的避孕藥物

2.4 螺環類

螺環氮雜環丁烷(spiroazetidine)、螺環四氫吡咯(spirocyclic pyrrolidine)、螺環環惡丁烷(spirooxetane)

該類結構近年出現在藥物開發中應用的頻率逐漸上升,其主要有三點優勢 1)其三維空間構象能與靶點口袋在精心設計後契合良好,也更難作用與不相幹位點,避開脫靶效應;2)其SP3雜化的碳原子與飽和環體系通常理化性質較好,水溶性也不錯;3)目前該砌塊歷史積累還較少,同時環上化學改造位點較多,容易突破其他藥企的專利保護。但當前暫無上市藥物,有兩款進入瞭臨床

其實際結構就是在氮雜環丁烷的基礎上,外接一個四元飽和環,可以是雜環。

氮雜環丁烷與螺環氮雜環丁烷

與之類似的還有四氫吡咯的螺環結構,接上其他飽和(雜)環,優點同上,已有上市藥物。

四氫吡咯與螺環四氫吡咯Sitafloxacin (Gracevit),第一三共制藥於2008年開發的廣譜喹諾酮類抗菌藥

與之類似的還有環惡丁烷的螺環結構

環惡丁烷與螺環環惡丁烷

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