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藥品技術轉移,看這一篇就夠瞭(1) –實驗室小試技術轉移

目前一些跨國制藥公司已摸索出適合自己及所在地區監管機構的技術轉移模式和相應的項目管理制度,但是還有眾多制藥企業沒有形成完善的制度和體系去指導如何實踐藥品的技術轉移。筆者就從事企業中的技術轉移工作實踐進行總結,供同行參考。

藥品技術轉移,從技術規模角度來講,主要分為以下幾種:

第一種,小試規模的技術轉移;

第二種,小試確認工藝轉生產放大的技術轉移;

第三種,場地變更涉及的生產工藝技術轉移。

從涉及模塊類型和范圍講,藥品技術轉移包括瞭分析方法轉移、原料藥工藝技術轉移以及制劑工藝技術轉移等內容(圖1)。

圖 1 藥品技術轉移范圍

註:雙方需書面約定各項工作完成時限、驗收標準等內容。

一、小試規模的技術轉移(以下簡稱“小試工藝轉移”)

這種類型的技術轉移主要見於持有人(制劑)或工廠(原料藥)前期小試工藝委托第三方開發,小試工藝從第三方實驗室轉出至持有人或工廠實驗室時面臨的情形。小試工藝轉移主要考慮的是工藝的可靠性以及資料的全面性:工藝的可靠性,主要體現在工藝放大可行性、知識產權情況、安全環保等;資料的全面性,主要是基於兩個方面的考慮:其一,需要與未來項目註冊申報與核查所銜接;其二,需要滿足項目運行的基礎節點文件,如立項報告,開題報告,對照品標化報告等文件。

二、小試確認工藝轉生產放大的技術轉移(以下簡稱“轉產轉移”)

由於研發和生產是不同的質量體系,這種情況最為普遍,是每一個品種必經的過程。項目的轉產轉移,需要基於科學性和邏輯性的原則,完成資料文件和技術實施向生產的同步轉移,以滿足產品生產前,各部門技術信息(如物料、設備、質量保證等)的接收、文件起草與轉化,產前條件具備與確認等。

三、場地變更涉及的生產工藝技術轉移(以下簡稱“場地變更轉移”)

品種上市後,基於公司戰略性的考慮,可能會涉及品種從一個生產場地變更至另一個生產場地,此時需要把已經生產實施過的工藝從一個場地變更至另外一個場地,這種技術轉移至少應兼顧兩方面的內容:1)轉產轉移所需要考慮的內容;2)場地變更需要遵循的合規性的內容。

藥物開發,法規先行,吃透指南,讓你的工作少走彎路。以下是關於藥品技術轉移方面的國內外法規情況。

圖 2國內外藥品技術轉移指南出臺時間軸

從圖2中可以看出,對於藥品技術轉移方面的法規指南,最早由WHO在第961號技術報告附件7《制藥產品生產的技術轉移指南》中對技術轉移進行瞭定義,並對技術轉移的組織和管理,工藝、包裝、清潔轉移,分析方法轉移,廠房設施和設備,文件,以及確認與驗證等方面做瞭規定,對適用范圍進行瞭強調:技術轉移可出現在產品生命周期的各個階段。

同年年底,美國藥典USP35中也對技術轉移過程中的分析方法轉移規范進行瞭要求:該文件的適用范圍是化學藥品分析方法,不包括生物分析和微生物檢測方法。這也是關於分析方法轉移最早的指南公開文件。

次年,我國SFDA組織專傢起草瞭《新藥研發生產技術轉移指導原則》( 征求意見稿),對技術轉移的一般原則和方法、轉移過程中各方職責、技術轉移流程進行瞭明確,指導研究機構和藥品生產企業技術轉移過程中的規范和實施。很遺憾,由於各種原因最後該指導原則最後並未能轉正實施。

2014年,美國PDA發佈第65號技術報告《Technology Transfer》,從范圍、過程、風險管理等角度對技術轉移進行瞭解析,強調並舉例說明瞭質量風險管理工具在技術轉移過程中的應用。

對於我國來說,2016年前後算是法規的分水嶺年份,2015-017年期間,關於技術轉移這塊的法規並未有進展,直到2018年,ISPE才又進行瞭這塊的法規更新,升級《技術轉移的良好操作指南》至第三版:將技術轉移分為3種情況,即分析方法的技術轉移、原料藥的技術轉移和制劑的技術轉移。並提供瞭一些必要案例和實用模板,提出其按項目管理的方式進行並分為6個階段。該版指南還是針對如何達到預定目標,形成一個容易被雙方接受的流程,為技術轉移成功、有效以及達到控制風險管理和經濟效益之間的平衡設計瞭良好的工業規范。

此後,關於技術轉移部分,受到各國的監管部門的加強和重視,對技術轉移過程中的各種細節進行進一步的規范。

2020年,隨著新版中國藥典的落地,在通則9100中對分析方法轉移進行瞭規范,這也是我國首個關於技術轉移的正式指南文件。該指南對分析方法轉移的定義、類型、轉移要素、轉移方案、轉移報告等進行瞭全面規范和要求。

緊接著,WHO分別於同年年底和次年(2021年)對《制藥產品生產的技術轉移指南》修訂稿進行瞭兩輪意見的征集,本次修訂稿強調瞭技術轉移不管發生在哪個階段,如開發、臨床研究或全面商業化和商業批量生產過程等,都應受到監管以實現“受控狀態”和數據管理,強調嚴格程度應與相應的產品生命周期階段相稱,以及知識轉移的重要性。該指南主要適用於臨床研究用藥品和已上市產品。

同年,CFDI 正式發佈瞭《藥品註冊核查要點與判定原則(藥學研制和生產現場)》(試行),首次將技術轉移列入藥品註冊核查的要點內容,指出接受技術轉移的生產企業應當有能力實施被轉移的技術,生產出符合註冊要求的藥品。

2023年,CFDI發佈的《藥品共線生產質量管理指南》正式稿的第四章單獨強調瞭“技術轉移階段對共線生產的技術考量”。

2023年5月,隨著GMP指南(2023版)在所有醫藥人的期待中面世,在《質量管理體系》的3.4.1部分對技術轉移結合當前的執行現狀及各國法規基礎,對技術專利進行瞭全面闡述,並給出瞭落地實施建議。

對於上述側重概念性的指南,每個企業的落地實施又有千差萬別,下邊筆者就工作過程中涉及到的技術轉移實踐進行介紹。基於篇幅的考慮,本文僅對“原料藥小試工藝轉移”進行系統闡述,“轉產轉移”以及“場地變更轉移”在後續系列文章中另行闡述。

1、技術文件準備和傳遞

1.1 工藝方面:

1)合成工藝路線的考察和確認(含專利評估);

2)起始原料的選擇與質量確認(含起始原料及關鍵物料供應商信息);

3)工藝參數的控制空間研究(含挑戰實驗);

4)質量標準限度制定依據研究(含加標實驗);

5)工藝成本核算分析表;

6)雜質檔案的梳理以及對照品的提供(含基因毒性雜質、亞硝胺雜質、元素雜質評估);

7)晶型以及粒徑的研究;

8)關鍵工藝參數的確認;

9)安全環保角度的評估;

10)工藝在接收方場地放大設備匹配性角度的評估。

1.2 質量控制方面:

1)成品各國藥典質量標準對比;

2)分析方法的開發及優化過程闡述及分析方法預驗證;

3)分析方法的多模型確認;

4)工藝確認樣品的提供;

5)起始原料、中間體、成品的預穩定性及包材篩選研究。

1.3 轉出方負責提供必需要的書面文件資料,詳見表1。

表1 技術轉移文件類型及文件轉移清單

文件類型 文件名稱/研究內容
項目運行類 1)技術包-合成工藝部分;2)技術包-分析(質量標準、雜質、分析方法及預驗證等);3)立項報告;4)開題報告;5)XMDM原料項目成本分析表;6)提供RC1數據報告和三廢處理建議;
3.2.S.2生產 7)XMDM 關鍵質量屬性、關鍵工藝參數風險評估報告;8)XMDM項目工藝路線選擇報告;9)工藝開發報告(同3.2.S.2.6工藝研究階段總結)(可包含於技術包);
3.2.S.3特性鑒定 10)晶型研究(可包含於技術包);11)亞硝胺類化合物潛在殘留風險評估報告;12)基因毒性雜質風險評估報告;13)雜質檔案;14)元素雜質評估報告01版;
3.2.S.4原料藥的質量控制 15)分析方法開發(優化)報告(可包含於技術包);16)方法預驗證報告(可包含於技術包);17)質量標準制定依據(可包含於技術包);18)起始物料、中間體、中控、成品質量標準和操作規程(SOP要求附典型圖譜);19)色譜柱、試劑準備清單;
3.2.S.5對照品 20)主成分結構以及質量標準范圍內的雜質制備記錄、標定報告、結構確證解析報告;21)對照品轉移清單(蓋章)及資質文件;
3.2.S.6包裝系統+3.2.S.7 22)成品的預穩定性考察,起始原料、中間體等存儲時限考察,包材選擇依據。

1.4 項目轉移

轉移項目過程中原料藥部、質量研究部等分別需獲取的相關信息分別為:

其中,合成部負責接收常規文件的1)3)4)5)6)及3.2.S.2,3.2.S.3,3.2.S.6等相關文件,其它部分及對照品樣品提供由分析部接收。

2、工藝交接形式

技術轉移過程中,主要包括三個階段:轉移前討論,工藝交接,以及交接後的維護。

第一階段,轉移前討論。為進一步降低工藝交接的合規性風險以及工藝放大可行性,轉移前討論,包含瞭兩階段的討論內容,第一次是發生在路線確定的時候,轉出方和接收方需要完成專利評估、起始原料的選擇、物料成本的評估、基毒及亞硝胺雜質的初步評估;第二次,發生在工藝確認的各過程中:轉出方每完成一步,對已完成的工藝與接收方進行討論和靜態交接,完成分步實施;進一步,轉出方小試結束後,轉出方按照本技術轉移管理規程的相關文件要求,對技術包、樣品對照品等進行轉出。

第二階段,工藝交接。根據評估結果,對轉出方工藝通過靜態交接或者動態交接的形式,對小試確認工藝進行交接到接收方,詳見2.1及2.2。

第三階段,交接後的維護。該階段包括兩部分的內容,一部分是放大實施過程中的工藝維護,另一部分是發補過程中的資料完整性的維護。

2.1 靜態交接

即書面交接,轉出方根據項目風險轉移項目文件和物料(對照品等),工藝和檢測實施過程中,通過即時通訊或者郵件等方式對技術細節問題進行溝通。適用於工藝耐用性強,包含容易實施的合成工藝工序的項目的工藝項目。

2.2 動態交接。

即現場交接,轉出方和接收方約定工藝交接的時間、地點、交接人員後,做好交接前的準備工作後,進行現場交接,並強調工藝實施的關鍵點。同時,工藝放大前,對工藝實施和檢測內容存疑的部分,通過即時通訊或者郵件等方式對技術細節問題進行溝通。適用於工藝耐用性差,項目推動較急或工藝窗狹窄的項目。

2.3 交接後維護

工藝放大實施過程中,為順利推進工藝放大過程中維護工作,遇重大異常(質量及收率風險),轉出方到接收方現場協助解決;項目完成註冊申報後,遇工藝開發過程中的相關發補工作,需要轉出方完成進一步的補充研究。

3、風險評估

接收方項目組應按照表1 技術轉移文件類型及文件轉移清單,對項目轉出方的文件進行仔細認真研讀,從以下幾個角度進行重點關註,做好風險評估:

3.1 工藝實施的風險評估

1)工藝耐用性的考慮。工藝需要考慮生產可操作性和工藝穩定性,工藝參數范圍需包括設計空間(允許的最大參數范圍)和最優范圍;

2)起始原料、質量標準等設置合理性、與工藝匹配性的評估:起始原料應在雜質工藝清除能力的基礎上,充分考慮供應商的質量保證及持續供貨問題,不宜將限度定的過嚴;中間體至成品中存在0.15%以上的雜質(尤其是異構體雜質和持續存在雜質等),應考慮清除其質量標準限度制定的合理性,必要時輔以加標實驗證明;

3)車間設備、性能匹配性確認:首先需要根據確認的工藝,考慮在未來生產中可能先後用到的設備,對工藝在設備中的放大流轉進行串聯模擬評估,設備的生產能力、材質、運行參數應盡可能滿足工藝需求。考慮到溶劑的MSDS情況,設備同時還能夠提供防腐、安全、環保等方面的保障。

①材質與工藝介質之間適應關系:充分對溶劑在工藝和性能上的特征考慮,通過各單元所呈現出的反應,對傳熱要求,以及腐蝕實驗結果進行確認,依據物料具體特性和在強酸堿上的特點,對相應的設備器材進行選擇,以PP 耐腐蝕設備、搪瓷設備、不銹鋼設備為主。

②輸送、熱傳導工藝註意要點:需明確各操作單元如投料單元、出料單元的具體輸送方法與工藝之間的適用性,依據不同工藝單元自身需求,對熱傳導予以設置,對相應的設備與適宜的制冷劑加熱劑類型選擇,如可經內置蛇管或排管來對傳熱面進行調整,也可對反應條件進行調節,通過對攪拌溫度、反應條件調整,來達到將上述需求滿足的目標。

③反應系數:依據放大系數和生產設備特征,對各單元型號以及容量進行確定,結合物料所表現出來的反應特點,以及具體的性質,適宜選擇攪拌器。

④時空效應:熱量及物質的傳遞,以及化學反應在速率上的變化,均存在程度不等的差別,此類差別的積累,即可按時空效應定義。另外受空間變化影響,在傳遞速率上也存在明顯差異,反應時間也有一定不同,在空間和時間所產生的雙重作用下,造成放大環節有多種問題出現,故需對工藝參數進行合理的調整。

3.2 EHS風險評估

1)OEB等級的評估,評估共線風險:API,溶試劑,輔料,中間體,需要考慮的其它化合物,如雜質、副產物、降解雜質;

2)三廢污染的評估;

3)RC1量熱反應評估。

其中,2~3)詳見表1中RC1數據報告和三廢處理建議。

3.3 分析檢測方法風險評估

1)系統適用性評估,雜質檢出能力的確認(含分析方法的多模型確認);

2)質量標準與工藝匹配性的確認。

3.4 法規符合性評估

1)ICH Q11:起始原料的選擇是否科學合理;

2)ICH Q6A:質量標準設置合理性的評估;

3)2021年03月08日,CDE發佈的《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求(試行)》的通告(2021年第21號):起始原料的選擇與質量控制是否科學合理,生產工藝的開發過程是否邏輯嚴密,工藝過程控制中的關鍵工藝步驟及其關鍵工藝工藝參數和中間體控制是否嚴謹全面等等。

4)ICH Q2:分析方法預驗證報告的全面性和合規性;

5)化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則。

項目組可通過多種形式(如NAS系統、騰訊文檔等)對發現問題進行在線匯總,由研發負責人和項目轉出方的負責人進行統一書面對接確認。

4、項目轉移啟動會

4.1 組建項目轉移小組

4.1.1 由轉出方和接收方共同組建項目技術轉移項目組,建立項目組通訊錄(應至少包括姓名,項目角色,電話以及郵箱等,見下表),項目負責人應由接收方擔任。交接負責人為接收方原料藥部,轉移小組的人員構成還應包括但不限於下列方面:

£ SU合成部,SU分析部,SU項目管理部(轉出方)等

£ RU合成部,RU分析部,RU-DQA(接收方)等

表1 技術轉移項目組成員一覽信息表

姓名 職位 手機號 電子郵箱 備註
接收方 RU合成部門負責人
RU合成負責人
RU分析部門負責人
RU分析負責人
RU研發副總
轉出方 SU項目經理(如有)
SU合成負責人
SU分析負責人
SU分管副總

4.2 建立項目計劃和進度表

轉移過程中首先由項目負責人建立進度表和各項轉移任務的職責(明確責任人和完成時限);協調並跟蹤項目的進程。

表2 項目進度計劃跟蹤表

工作事項 姓名 接收方負責人 轉出方負責人 完成時限 備註
技術包交接
對照品交接
工藝接收確認
工藝放大驗證

表3 技術轉移項目組職能分工表

類別 姓名/職務 職責
接收方 原料藥部負責人 模塊方面的形式審查;主導風險評估;
項目負責人 工藝、物料部分的全面審查,完成技術方面的風險評估;對技術轉移過程中的技術存疑對接轉出方的項目負責人;
質量分析部負責人 質量模塊方面的形式審查;主導質量部分的風險評估;
分析負責人 質量部分的全面審查,完成技術方面的風險評估;對技術轉移過程中的質量控制的存疑對接轉出方的分析負責人;
研發負責人 對部門及以下評估出來的轉移過程中的實施困難,進行主導解決,資源調配。
轉出方 項目經理(如有) 對流程、進度、質量進行全面把控,按需組織會議,項目溝通管理
項目負責人 對工藝、物料部分資料進行審核,務必保證不要有數據錯誤、科學邏輯性方面的問題;
分析負責人 對質量控制部分資料進行審核,務必保證不要有數據錯誤、科學邏輯性方面的問題;
研發負責人 對轉出資料進行全面審核

4.3 關於接收方工藝交接過程中溝通管理的的要求:

技術細節內容的溝通由接收方的項目負責人直接對接轉出方的項目負責人,無需通過其上級領導。部門負責人負責形式審查以及核心技術、層面性內容的溝通。

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