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病理生理學7-缺血再灌註損傷

·缺血-再灌註損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI):缺血一段時間後再灌註,不僅未能使組織、器官功能恢復,反而加重組織、器官的功能障礙和結構損傷。這種在缺血基礎上恢復血流後組織損傷反而加重,甚至發生不可逆性損傷的現象稱為缺血-再灌註損傷。(心臟最容易發生IRI)

·缺血後適應(postconditioning):心肌梗死病人血液循環重建後的頭幾分鐘多次短暫阻塞、再灌註,便可獲得與缺血預適應相同的效果,稱為缺血後適應。

·缺血預適應(ischemia preconditioning,IPC):機體組織器官在遭受缺血前,多次、反復的短暫缺血再灌註後,對隨後而來的更長時間的缺血-再灌註損傷抵抗能力的增強,這種具有明顯保護作用的適應性反應,稱為缺血預適應。

·產生IRI的條件:

1.缺血時間(duration of ischemia):不同器官發生IRI的缺血時間不同。

2.缺血程度:①側支循環(collateral circulation)易形成者可減輕缺血程度,不易發生IRI;

②對氧的需求程度(dependence on oxygen supply):需氧程度高易發生IRI。

3.再灌註的條件(condition of reperfusion):

①再灌註時壓力的大小

②灌註液的溫度

③pH值

④電解質的濃度

以上條件與IRI的發生均有關。減小再灌註壓、降低灌註液的溫度和pH值、減少灌註液中的Na+、Ca2+濃度、適當增加K+、Mg2+含量有利於減輕IRI。

·心肌缺血再灌註損傷機制:

①自由基作用(主要)

②鈣超載

③白細胞作用

一、自由基的作用

(一)自由基(free radical):指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團或分子的總稱。由氧誘發的自由基稱為氧自由基。化學性質非常活潑,氧化作用強。(註意:活性氧不是自由基,但是化學性質活潑,常常同自由基一並討論)

(二)IRI誘導自由基產生增多的機制

1、黃嘌呤氧化酶(XO)途徑:缺血時,一方面ATP減少使細胞膜泵功能障礙,Ca2+進入細胞激活Ca2+依賴性蛋白水解酶使黃嘌呤脫氫酶(XD)大量轉變為黃嘌呤氧化酶(XO);另一方面ATP的降解產物ADP、AMP、次黃嘌呤堆積。再灌註時,大量分子氧隨血液進入缺血組織,黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤轉化為黃嘌呤、尿酸,產生大量O2-和H2O2、OH·等氧自由基。

翻譯的簡單一點就是:

先是天時地利人和:Ca激活水解酶使黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶(在內皮細胞內大量聚集);原料次黃嘌呤堆積。

XO再開始反應:

次黃嘌呤 + H2O + O2 → 黃嘌呤 + H2O2

黃嘌呤 + H2O + O2 → 尿酸 + H2O2

黃嘌呤 + H2O + 2O2 → 尿酸 + 2O2-(超氧陰離子自由基) + 2H+(氫離子)

2、中性粒細胞聚集及激活:黃嘌呤氧化酶(XO)作用所產生的自由基具有趨化作用,吸引大量白細胞聚集並激活。當再灌註時組織獲O2,激活的白細胞耗氧量顯著增加,發生呼吸爆發(氧爆發)進一步產生大量氧自由基,造成組織細胞的損傷。

3、線粒體膜損傷:缺氧時細胞內氧分壓↓、ATP↓,Ca2+進入線粒體增多,線粒體氧化磷酸化功能障礙,對自由基的清除能力降低,以致進入細胞內的氧自由基增多。

4、兒茶酚胺自氧化增加:缺氧引起機體應激,產生大量兒茶酚胺,兒茶酚胺代謝過程中產生的氧化產物(如O2-)會造成細胞損害。

(三)自由基引起IRI的機制:

1.膜脂質過氧化增強:自由基與膜脂質作用,引發脂質過氧化反應,使膜結構受損、功能障礙。表現為:

①破壞膜的正常結構;

②促進自由基及其他生物活性物質的生成;

③改變血管的正常功能;

④減少ATP生成。

2. 蛋白質功能抑制:

①直接抑制作用:抑制酶活性、蛋白質變性、受體構型改變;

②間接抑制作用:膜脂質過氧化影響膜受體、G蛋白和效應器的偶聯,引起細胞信號轉導功能障礙。

3.核酸及染色體破壞:OH·毒性作用可導致染色體畸變、堿基羥化、DNA斷裂等。

二、 鈣超載(Calcium overload):是指各種原因引起細胞內Ca2+含量異常增多,導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象,嚴重時可造成細胞死亡。

(一)IRI引起鈣超載的機制

1、Na+/Ca2+交換異常:問題就出在Na-Ca泵反向轉運,胞內Ca增多。

①直接激活——細胞內高Na+作用:缺血時ATP生成減少,鈉泵活性降低,胞內Na+含量升高,激活Na+/Ca2+交換蛋白以反向轉運的方式加速Na+向細胞外轉運,導致胞內Ca2+增加引起細胞損傷;

②間接激活——細胞內高H+作用:缺氧時無氧代謝使H+生成增多,組織間液和細胞內pH降低,再灌註時組織間液H+迅速下降而胞內H+仍高,激活H+- Na+交換蛋白,使胞內Na+濃度升高,加重胞內鈣超載。

2、蛋白激酶C(PKC)激活:缺血應激時產生的大量兒茶酚胺通過細胞信號轉導通路激活PKC,促進H+- Na+交換,使胞內Ca2+增加。

3、生物膜(Cellular membranes)損傷:(細胞膜系統的嚴重損傷)

①細胞膜通透性增加:胞外Ca2+內流;

②線粒體膜損傷:線粒體內Ca2+進入胞質;

③肌漿網膜(SR)損傷:肌漿網內Ca2+進入胞質;

④溶酶體膜損傷:水解酶釋放,造成細胞損傷。

(二)鈣超載引起再灌註損傷的機制:

1、細胞膜通透性增加:胞內Ca2+增多可激活磷脂酶類,使膜磷脂降解,使細胞膜結構受損;

2、線粒體膜損傷:幹擾氧化磷酸化,ATP生成進一步減少,加重細胞能量代謝障礙;

3、蛋白酶激活:胞內Ca2+增多可激活鈣依賴的蛋白酶活性,導致氧自由基產生增多、細胞膜和結構蛋白分解等;

4、加重酸中毒:胞內Ca2+增多可激活某些ATP酶,水解細胞內高能磷酸鹽,釋放大量H+。

三、 白細胞作用

(一)缺血-再灌註時白細胞增多的機制

1、黏附分子的生成增多:如整合素、選擇素、血管細胞黏附分子;

2、趨化因子生成增多:組織損傷導致細胞膜降解,白三烯、補體、激肽等生成增多。

(二)白細胞介導IRI的機制:

1、微血管損傷:缺血-再灌註時白細胞釋放自由基和溶酶體酶,損傷血管內皮細胞。造成:

①微血管內血液流變學改變:白細胞黏附血管壁、聚集成團,引起無復流現象。

②微血管口徑改變:血管內皮細胞腫脹,血管口徑變窄。

③微血管通透性增加:炎性介質釋放所致。

【無復流現象 (No-reflow phenomenon) :局部組織在缺血一段時間後,重新恢復血流,不能再通,缺血區得不到充分的灌註,稱此為無復流現象。】

2、細胞損傷:白細胞釋放大量炎性介質,造成周圍組織細胞損傷。

※IRI時機體的功能及代謝變化:

一、心肌IRI變化:

(一)心功能變化

1、心肌舒縮功能降低:發生心肌頓抑(Myocardium stunning),為鈣超載、自由基爆發性生成所致。

【心肌頓抑(myocardial stunning):缺血的心肌在恢復血液灌註後一段時間內,出現可逆性舒縮功能降低的現象,稱為心肌頓抑。】

2、再灌註性心律失常(reperfusion arrhythmia):其發生機制可能為——

(1)再灌註心肌之間動作電位時程不均一

(2)鈣超載

(3)自由基增多

(4)纖顫閾降低

(二)心肌代謝變化:ATP含量降低、ATP合成的前體物質不足、缺血心肌對氧利用障礙等。

(三)心肌結構變化:細胞膜破壞、肌原纖維結構破壞、線粒體損傷等。

二、腦IRI的變化:腦組織富含磷脂,脂質過氧化是腦損傷的主要特征。

(一)腦能量代謝的變化:ATP、磷酸肌酸、葡萄糖、糖原等含量迅速下降,乳酸增多;同時伴有脂質過氧化反應。

(二)腦組織學變化:腦水腫、腦細胞壞死。

·缺血-再灌註引起腦損傷的機制:

1、興奮性氨基酸毒作用:

①過度刺激突觸後膜的興奮性氨基酸受體

②使鈉水內流,導致神經元急性腫脹

③導致細胞內鈣超載。

2、自由基的作用:影響細胞膜結構、功能等,導致細胞損傷。

3、鈣超載的作用:細胞骨架降解、激活各種酶類造成細胞膜和線粒體損傷。

·IRI的防治原則:

1、盡早恢復血流與控制再灌註條件:縮短缺血時間,采用低壓、低溫再灌註等;

2、清除自由基與減輕鈣超載;

3、細胞保護劑和細胞抑制劑的應用。

·心肌缺血預適應的可能機制:

①內源性保護物質的釋放(腺苷、緩激肽、NO、前列環素、去甲腎上腺素);

②心肌細胞能量需求減少;

③信號傳導途徑:PKC激活,調節某些物質生成,產生延遲保護,如NO、 熱休克蛋白(HSP);

④激活PI-3K/Akt信號通路,抑制細胞凋亡。

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