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脂肪產熱研究:脂肪細胞分類及功能

  • 脂肪組織的細胞構成

脂肪組織的細胞群構成模式圖 (https://ambrosecelltherapy.com/why-adipose/)

脂肪組織的三分之一是成熟的脂肪細胞,其餘細胞有成纖維細胞、內皮細胞、巨噬細胞、基質細胞、免疫細胞和前脂肪細胞等,統稱為SVF。成熟脂肪細胞根據形態和功能可以分為白色脂肪細胞,棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞三種。

引用:https://www.jianshu.com/p/cc1bfd819cab

脂肪細胞的分化過程

棕色脂肪細胞特征:脂滴小而多,線粒體數目多,受刺激後表達UCP1(mitochondrial brown fat uncoupling protein 1)定位於線粒體內膜。

米色脂肪細胞特征:脂滴小而多,線粒體數目多,受刺激後表達UCP1,分佈在白色脂肪組織中。

白色脂肪細胞特征:脂滴大,線粒體少,不表達UCP1進行產熱。

Ref: Brestoff, Jonathan & Artis, David. (2015). Immune Regulation of Metabolic Homeostasis in Health and Disease. Cell. 161. 146-160. 10.1016/j.cell.2015.02.022.

脂肪細胞的電鏡圖

A: 白色脂肪組織(單個油滴)

B: 棕色脂肪組織(多油滴)

C: 米色脂肪組織(多油滴和單油滴細胞混雜)

D: 米色脂肪組織局部

Ref: Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36. doi: 10.1038/nrendo.

  • 三種脂肪細胞

白色脂肪細胞

在人體中廣泛分佈著白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT),按照位置不同主要分為皮下(subcutaneous)和內臟(visceral)兩部分。皮下白色脂肪組織分佈在defined depots(腹部,腿和股部),可以有效地對機械力進行緩沖,防止感染,及防止熱量散失等。但在肥胖人群中,內臟脂肪組織會顯著增加,進而引發糖尿病及動脈粥樣硬化等疾病,主要有腸脂(MWAT,mesenteric fat,位於消化器官), 網膜脂(OWAT, omental fat,位於消化器官和肝),腹膜脂(RWAT,retroperitoneal fat,位於腎)。

白色脂肪細胞是由Myf5陰性始祖細胞分化而來,並且是存儲和內分泌器官。白色脂肪細胞分泌的特征激素(脂肪因子)有瘦素(leptin),抵抗素(resistin), 視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4 ,RBP4), 成纖維細胞生長因子(fibroblast grown factor 21,FGF21), 和脂聯素(adiponectin)等,在局部以自分泌或旁分泌的形式發揮作用。肥胖時,白色脂肪細胞會過多增殖和存儲過多甘油三酯,形成脂肪肥大。

文獻中常提取的小鼠白色脂肪組織是附睪白色脂肪組織(Epididymal white adipose tissue)和腹股溝白色脂肪組織(Inguinal white adipose tissue)。

白色脂肪組織的解剖學特征

圖註:橙色表示白色脂肪組織

Ref: Kwok KH, Lam KS, Xu A. Heterogeneity of white adipose tissue: molecular basis and clinical implications. Exp Mol Med. 2016 Mar 11;48(3):e215. doi: 10.1038/emm.2016.5.

棕色脂肪細胞

棕色脂肪細胞(Brown adipose tissue,BAT)由骨骼肌前體細胞即Myf5陽性細胞分化而來,主要分佈在人體肩胛骨間(interscapular brown adipose tissue)、頸部(cervical)、腋窩、縱膈及腎臟周圍,並且棕色脂肪細胞多分佈在深處(如頸部深處)。嬰兒的棕色脂肪較多,成人棕色脂肪細胞較少,隻占1%-2%左右,並且棕色脂肪含量與BMI、年齡有較強的相關關系,BMI越小,越年輕,棕色脂肪細胞含量就越多。

三種脂肪細胞的分佈

小鼠肩胛骨棕色脂肪組織:主要是棕色脂肪組織

小鼠附睪白色脂肪組織:主要是白色脂肪組織

小鼠腹股溝白色脂肪組織:白色和米色脂肪組織的混合

Ref: Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36. doi: 10.1038/nrendo.

棕色脂肪細胞區別於白色脂肪細胞的存儲功能,棕色脂肪細胞主要是應對寒冷刺激進行產熱(thermogenesis)。棕色脂肪細胞在冷刺激和去甲腎上腺素信號通路激活情況下,高表達解偶聯蛋白UCP1,UCP1將電子傳遞鏈積累的氫勢能轉變為內能,進行非顫抖性發熱(nonshivering thermogenesis)。棕色脂肪細胞進行產熱需要大量吸收血液中的葡萄糖和甘油三酯(triglycerides),因為TCA循環和脂肪酸的β氧化能提供電子傳遞鏈所需要的NADH 和 FADH2,所以棕色脂肪細胞產熱能有效較低血液中葡萄糖和甘油三酯濃度。簡單粗暴地講,UCP1產熱能減肥。研究發現BAT不能正常產熱時,能量消耗減少,小鼠容易肥胖。文獻中常提取的小鼠棕色脂肪組織是肩胛骨BAT(interscapular BAT)。

UCP1解偶聯示意圖

Ref: Cohen P, Kajimura S. The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Jun;22(6):393-409. doi: 10.1038/s41580-021-00350-0.

米色脂肪細胞

米色脂肪細胞(beige cell)與白色脂肪細胞同源,由Myf5陰性始祖細胞分化而來(de novo differentiation),主要分佈在白色脂肪組織區域。值得註意的是,除瞭從頭轉化外,白色脂肪細胞在寒冷和鍛煉刺激下也可以分化為米色脂肪細胞(transdifferentiation),並且這一過程是可逆的,米色脂肪細胞在warm adaptation後,可以重新轉變為白色脂肪細胞 。米色脂肪細胞受到刺激後UCP1的表達量會大大提高。小鼠的米色脂肪細胞在基因表達譜上與人的棕色脂肪細胞更為相似。

棕色脂肪細胞與白色脂肪細胞的互相轉換過程

Ref: Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36. doi: 10.1038/nrendo.2013.204.

  • 脂肪形成(adipogenesis)與脂肪細胞標志基因(specific gene expression profiles)

棕色、白色、米色脂肪細胞的來源及功能存在差異,從祖細胞分化為成熟脂肪細胞的命運取決於轉錄因子及輔助因子、表觀遺傳和miRNA等三個層次。主導脂肪細胞發生轉錄本表達變化的主要轉錄因子是PPARγ和 C/EBP傢族(C/EBPα、C/EBP-β、C/EBP-δ),這兩種轉錄因子在三種脂肪細胞分化成熟命運中均起作用。

促進棕色或米色脂肪組織成熟的轉錄因子及輔助因子有PPAR-γ,PPAR-α,FOXC2,PGC-1α, SRC1 and PRDM16等。促進白色脂肪組織生成的轉錄因子有RIP140和TIF2。

脂肪細胞成熟過程基因表達譜變化

Ref: Peirce V, Carobbio S, Vidal-Puig A. The different shades of fat. Nature. 2014 Jun 5;510(7503):76-83. doi: 10.1038/nature13477.

脂肪細胞成熟過程中的基因表達特征

Ref: Peirce V, Carobbio S, Vidal-Puig A. The different shades of fat. Nature. 2014 Jun 5;510(7503):76-83. doi: 10.1038/nature13477.

前體脂肪細胞標志基因:Ly6a and Cd34

  • 脂肪細胞功能調節

白色脂肪細胞儲存和釋放脂肪酸

在能量充足的時候,白色脂肪細胞會吸收血液中的葡萄糖和lipid,進行脂肪生成,並抑制脂肪降解。在能量不足時,白色脂肪組織中脂肪降解加速,釋放脂肪酸(free fatty acids)給其它組織或BAT進行供能。成年後脂肪細胞數目基本不會發生變化,肥胖主要是由於脂肪肥大導致。脂肪肥大常常會誘發冠心病,高血壓,糖尿病,高血脂等代謝疾病。

米色和棕色脂肪細胞產熱(thermogenesis)

米色和脂肪細胞產熱目前發現主要有三條激活途徑:寒冷刺激、交感神經sympathetic tone釋放去甲腎腺素、鍛煉。並且脂肪細胞的激活維持時間較久,在受到刺激的2-3天後,脂肪組織的重塑和產熱還在繼續進行。

Cold-NE-β3-AR-CREB-UCP1信號通路

在接受寒冷刺激後,交感神經釋放去甲腎上腺素(NE),去甲腎上腺素結合脂肪細胞表面的G蛋白偶聯受體——β-腎上腺素受體(β3-AR,β‑adrenergic receptor),cAMP的表達量升高,進一步磷酸化PKA。PKA可磷酸化MAPKs (mitogen-activated protein kinases),並進一步磷酸化一系列轉錄因子,如CREB。CREB轉錄因子上調DIO2(type 2 iodothyronine deiodinase)表達,DIO2屬於II型脫碘酶,將甲狀腺素激素原(T4)轉變為甲狀腺素T3。T3激活去甲狀腺素受體並誘導UCP1表達量的上調。UCP1利用甘油三脂氧化產生的NADPH和FADH2進行產熱。並且MAPK信號通路還會磷酸化轉錄因子ATF-2,ATF-2啟動UCP1和PGC‑1α蛋白的表達。文獻中常用的β3-AR激活劑是CL316,243。

Cold-NE-β3-AR-CREB-UCP1信號通路

Hot-HSF1-PGC1a-UCP1

PGC‑1α(過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α)在白色脂肪細胞中幾乎不表達,在棕色脂肪細胞受到刺激時表達升高。PGC‑1α是PPARs (PPAR-α, PPAR-δ, and PPAR-γ)轉錄因子傢族和維甲類受體(retinoid X receptor)的共激活因子,能與轉錄因子協同促進線粒體生物合成和促進UCP1表達。最新研究發現米色脂肪細胞中的PGC‑1α可以不依賴於去甲腎上腺素信號通路,在熱刺激時被熱休克轉錄因子HSF1誘導表達,最終也能上調UCP1蛋白進行產熱(ref: doi: 10.1016/j.cell.2022.02.004) 。比較公認的冷刺激直接被白色和米色脂肪細胞感知而上調UCP1表達水平在2013年的PNAS文章中已有報道(Fat cells directly sense temperature to activate

thermogenesis)。

Hot-HSF1-PGC1a-UCP1細胞通路

  • 調節產熱信號通路

FGF21: 穩定PGC-1a

心臟利鈉肽(cardiac natriuretic peptides):通過cGMP–PKG信號通路誘導脂肪降解和促進棕色和米色脂肪細胞產熱。

鳶尾素(Irisin):促進白色前體脂肪細胞招募米色脂肪細胞。鳶尾素促進脂肪褐化及產熱基因的活化。

心肌營養素1(cardiotrophin-1)等

  • 其它產熱方式

除瞭UCP1依賴的產熱方式外,近年來也發現瞭好些中UCP1不依賴的產熱方式,比如豬沒有UCP1,但是豬也可以通過UCP1非依賴的方式進行發熱,以維持熱量平衡。

UCP1非依賴的產熱方式

Ref: Cohen P, Kajimura S. The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Jun;22(6):393-409. doi: 10.1038/s41580-021-00350-0.

  • 脂肪酸降解及脂肪酸氧化

脂肪產熱的直接能量來源是脂肪酸降解。脂肪酸降解過程及關鍵酶圖示如下:

脂肪酸降解過程

引用:https://www.abcam.cn/pathways/fatty-acid-oxidation-2

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